Nye tidlige forsøk på behandlingsmetode for Limb-Girdle R9 , nytt medikament for Pompes sykdom, og litt om forskning på Friedreichs ataksi

Det kommer stadig meldinger om «lovende forsøk» på nevromuskulære sykdommer.

Av Arvid Heiberg, overlege, professor (tidligere)- Seksjon for klinisk genetikk, Oslo Universitetssykehus

Det kommer stadig meldinger om «lovende forsøk» på den ene og andre nevromuskulære sykdommen, nå også på den hyppigste Limb-Girdle typen i Norge- kfr. prosjektet de holder på med i Tromsø ved NMK.

Nye tidlige forsøk på behandling av Limb-Girdle Muskeldystrofi type 2I eller nå kjent som R9, en hyppig muskeldystrofi i Norge

Det kom 28.06. 21 en pressemelding fra et firma som kaller seg AskBio- eller Asklepios Bio-Pharmaceutical Inc. fra North Carolina at FDA- Food and Drug Administration har innvilget såkalt Fast Track godkjennelse for fase I/!! forsøk med genterapi for tilstanden.

Dette er altså meget tidlige forsøk, og det vil gå mange år før man kan si om dette virker!

Det som er lovende er at et en av legemiddelgigantene, Bayer, står bak og at genterapi er i rask utvikling.  Det er ikke mange detaljer i meldingen, men det brukes et adenovirus til å pakke det korrekte genet inn i som da vil komme inn i muskelcellene og «helbrede» gendefekten med en enkelt behandling.  Dette vil åpenbart ha likheter med Zolgensma- behandlingen av SMA, men fordi muskelceller er lettere tilgjengelig enn nerveceller er det teoretisk lettere å få det til.  Forsøkene vil først og fremst se på om preparatet er sikkert og finne riktig dose, mer enn å måle effekten.  For å få et sant mål på effekten må man gjøre en fase III studie, der man som regel behandler mange flere pasienter, og har en kontrollgruppe som man sammenligner med for å vite om det er en sikker effekt.  Fordi denne typen muskeldystrofi forverrer seg langsomt vil en eventuell fase III- forsøk måtte gå over flere år for å se om preparatet hindrer forverring.  Muskelceller som er døde kan ikke gjenopplives, og det er ved slike forsøk viktig å komme tidlig til.

Mao ord det er langt frem til at et eventuelt medikament er tilgjengelig, man vet lite om bivirkninger, men man vil anta at prisen vil være satt så høy at det alene vil skape vansker med å ta medikamentet i bruk.

Men det at det forskes på denne typen kurerende behandling er i seg selv bra!

Samtidig kom det en melding om at et medikament som kalles BBP-418 og som kan tas som en mikstur prøves ut ved samme tilstand ved Universitetet i Richmond, Virginia i USA i et fase II forsøk, men også her gjelder at dette er tidlig fase og lite detaljer finnes- Vi får vente å se!

Friedreichs ataksi

Det kom også en melding om at det foregår forskning på denne arvelige tilstanden.  Den skyldes som regel at en såkalt triplettkode(GAA) er gjentatt for mange ganger i DNA hos den syke, og fordi tilstanden er recessivt nedarvet slik ha man har et slikt gen i dobbelt dose hos en syk. I Nye Metoder var det et varsel om at Interferon gamma skulle «metodevurderes». I redegjørelsen for saken fremkommer at dette er et initiativ fra Nevrologisk avdeling ved OUS og begrunnelsen fremgår nedenfor:

«Friedreich ataksi er en recessivt arvelig alvorlig progredierende ataksi som også kan gi komplikasjoner i form av bl.a. kardiomyopati, diabetes, syns- og hørselsaffeksjon. Det finnes dessverre ikke kurativ behandling mot tilstanden, men ca. 7 norske Friedreich-pasienter har på eget initiativ i flere år fått utskrevet Imukin, Interferon gamma-1b, off-label av egne primærleger og fått det refundert av HELFO. Nå kreves imidlertid H-resept for refusjon, og det vil være pasientens behandlende sykehusleger som må kontinuere behandlingen. Det finnes flere mindre ukontrollerte pasient-serier og case reports som antyder god effekt på nevrologiske symptomer ved bruk av Imukin, det er også beskrevet bedring av enkelte kardiale parametre i enkeltkasuistikker. Imidlertid ble det ikke funnet effekt på nevrologisk funksjon i den eneste større placebo-kontrollerte fase 3-studien som er gjennomført, og studien ble derfor avsluttet tidligere enn planlagt (Lynch et al., 2019). Internasjonalt bruker noen pasienter interferon gamma-1b off-label for Friedreich ataksi (FRDA), men det er ikke etablert eller anbefalt behandling i noe land, og det er ikke registrert pågående studier på interferon gamma-1b ved FRDA på Clinical Trials nå.

På bakgrunn av manglende evidens fra større studier om effekt der den eneste kontrollerte studien var negativ, er vi usikre på indikasjonen for å skrive ut interferon gamma-1b med refusjon gjennom H-resept-ordningen. Dette har hittil ikke vært mulig ved OUS, men det er rapportert ulik praksis for utskrivning av interferon gamma-1b mellom sykehus i Norge. Saken er behandlet i avdelingens fagråd for sjeldne sykdommer og ikke-etablerte behandlingsformer, og det er ønsket en ønsker en metodevurdering fra Nye Metoder for å kunne få en samordnet praksis nasjonalt.

Friedreich ataksi er en alvorlig progredierende sykdom uten kurativ behandling. Noen norske pasienter har opplevd effekt av interferon gamma-1b, spesielt i form av opplevelse av bedre nevrologisk funksjon og økt energinivå, som har gitt en betydelig bedring av livskvalitet. Behandlingen er kostbar, og når refusjonsordningen gjennom HELFO frafalt, har flere pasienter måttet avslutte/redusere behandling som de har brukt over flere år. De opplever da betydelig forverring av funksjon, spes. økende fatigue, men også redusert nevrologisk funksjon og spesielt økende dysartri og dermed betydelig forverret livskvalitet.

Det er rapportert noe ulik praksis mellom sykehus der noen sykehus har skrevet ut Imukin med refusjon gjennom H-reseptordningen. Det er svært viktig at det tilstrebes et likeverdig og godt tilbud og praksis nasjonalt, og det vil derfor være viktig at metodevurderingen gjennomføres.»

Slår man opp i databasen: www.clinicaltrials.gov der alle menneskeforsøk skal registreres finner man ikke at det pågår slike forsøk med Interferon (slik beskrevet over, derimot pågår det forsøk med «Reservatrol», som er en antioksidant, som prøves ut ved en rekke sykdommer,og som teoretisk skal kunne tenkes å ha en effekt.  Men alle slike forsøk med diverse antioksidanter har dessverre ikke vist noen sikker effekt i kontrollerte studier.

Slik metodevurdering er dessverre en tidkrevende prosess, men nødvendig fordi behandlingen er dyr.

Som beskrevet over vil man nok vanskelig finne godt nok grunnlag for fortsatt forskrivning av Interferon, tror jeg.

Nytt medikament for Pompes sykdom

JAMA- Journal of The American Medical Association- melder 21.09 21 at et nytt medikament er godkjent i USA av Food and Drug Administration-FDA for barn og voksne med den sent startende typen Pompes sykdom, den såkalte Late Onset- dvs sent startende typen er definert som første symptom etter starten av første leveår.

Dette er samme type medikament som det allerede registrerte medikamentet Myozyme (Lumizyme i USA) en såkalt enzymerstatningsterapi, men noe forandret.
Det må settes på samme måte- hver 2. uke og kalles Nexviazyme (avalglucosidase alfa).

Ved utprøvningen av medikamentet er dette testet på 100 pasienter parallelt med Myozyme og det viste seg at pasientene med det nye preparatet kunne gå litt lenger (30 meter ved 6-minutters gangtest) og pustefunksjonen var også litt bedre ved utløpet av testperioden på 49 uker.

Som ved Myozyme var det fare for bivirkninger av allergisk type og samme type som ses ved det nye preparatet: tretthet, kvalme og brekninger, diarre, leddsmerter, muskelsmerter mm.

Det er usikkert om og når preparatet blir godkjent i Europa, og etter det må det event. godkjennes i Norge ved Nye metoder.  Prisen i USA ligger på samme høye nivå som Myozyme.

 

Les mer om faser i legemiddelutvikling

 

 

Medikamentstudie for utprøving av Masitinib i kombinasjon med Riluzole hos personer med Amyotrofisk lateral sclerose (ALS)

Oslo universitetssykehus (OUS) er utprøvingssted for legemiddelstudien om Masitinib i Norge. Studien er åpen for inkludering fra 24.05.2021 fram til 24.12.2021.

Informasjon om deltakelse

Studien er åpen for inkludering fra 24.05.2021 fram til 24.12.2021

HVEM KAN DELTA?

For å delta i studien må du:

  • ha en sannsynlig eller sikker ALS-diagnose
  • være mellom 18 og 75 år
  • være fast bruker av riluzol 50 mg x 2 (Rilutek®)

Du kan heller ikke ha hatt diagnosen i mer enn 24 måneder.

Det er også noen inklusjonskriterier knyttet til sykdomsprogresjon og lungekapasitet. Din nevrolog i ditt ALS-team kan sjekke om du oppfyller disse (se nedenfor). Dersom du kan delta, må din nevrolog henvise deg til Nevrologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus HF, Ullevål v/ overlege Angelina Maniaol (hovedutprøver)

Du kan heller ikke ha hatt diagnosen i mer enn 24 måneder.

Det er også noen inklusjonskriterier knyttet til sykdomsprogresjon og lungekapasitet. Din nevrolog i ditt ALS-team kan sjekke om du oppfyller disse (se nedenfor). Dersom du kan delta, må din nevrolog henvise deg til Nevrologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus HF, Ullevål v/ overlege Angelina Maniaol (hovedutprøver)

Til henvisende nevrolog: inklusjonskriterier for å delta i studien

  • ALS funksjonsscore (ALSFRS-R) minst 26 poeng (med spesifikasjoner) ved screening besøket
  • sykdomsprogresjon og reduksjon av ALSFRS-R funksjonsscore > 0.3 poeng/måned fra symptomdebut frem til screening
  • Lunge kapasitet FVC > 60 % ved screening og baseline

Les mer om studien: https://oslo-universitetssykehus.no/kliniske-studier/utproving-av-masitinib-i-kombinasjon-med-riluzole-hos-pasienter-med-als#beskrivelse-av-studien

Nye behandlingsmetoder for Duchenne muskeldystrofi (DMD) og Spinal Muskelatrofi (SMA)

Det foregår spennende og lovende forskning ved disse sykdommene, spesielt når det
gjelder genterapi.

 

Muskelmedikamenter for DMD 

Ataluren
Medikamentet er midlertidig godkjent i Norge og EU, og er til vurdering i Nye metoder.  Ataluren gir en svak bedring i gangfunksjonen for noen få personer som fortsatt kan gå, og som har stoppkode mutasjoner.  Ca 10 gutter med DMD har slike mutasjoner

Medikamenter i utprøvning for personer som mangler ekson 51 eller 53

Drisaplirsen ble utprøvd på 186 personer i en såkalt fase III studie, men nådde ikke forhåndsoppsatte mål.  Fase III-studier utføres vanligvis hos et større antall personer som enten får virksomt medikament eller narremedisin- placebo.

Eteplirsen har vist blandete resultater i forskjellige forsøk og er ikke godkjent av legemiddelmyndighetene i Europa- EMA, men midlertidig godkjent i USA.
Det betyr at man må ha lenger utprøvingstid og flere pasienter.
Preparatet produseres av et firma som heter Sarepta, og de har et tilsvarende preparat under utprøving- VYONDIS53 for pasienter som har tilsvarende feil i ekson 53. 

Et tilsvarende medikament utviklet av et annet firma- vitolarsen- VILTEPSO, er også foreløpig godkjent for pasienter med samme mutasjoner.  Utprøvingene omfatter få personer og har ikke gått lenge nok til at man kan godkjenne medikamentene for allment bruk.

Muskelmedikamenter for SMA

Nursinersen (Spinraza)
Spinraza er godkjent i Norge for personer under 18 år.
Nye metoder skal vurdere medikamentet for personer over 18 år. 

Medikamentet gis ved injeksjon i spinalkanalen og har relativt kort virkning. Det må settes 4 ganger i løpet av første måneder etter start og deretter 3 ganger i året. Medikamentet baserer seg på å modifisere uttrykket av SMA-gener i motoriske nerveceller, for å forsøke å hindre ødeleggelse av disse og bremse muskelsvekkelse.

Zolgensma
Nye metoder  skal vurdere om medikamentet godkjennes for bruk i Norge.

Zolgensma gis som en engangsinjeksjon intravenøst, og skal gi en varig effekt.. Zolgensma baserer seg på at hele SMA1- genet erstattes med et friskt gen. Preparatet benytter et virus til å pakke genet inn i – en vektor. Denne behandlingen gir åpenbart
mindre langtidskostnader, mht. til nødvendige sykehusprosedyrer.

Resultatene viser så langt, at tidlig behandling gir vesentlig bedre funksjon for begge preparatene, men foreløpig er det ikke publisert direkte sammenlignbare resultater som tillater en å si at det ene preparatet er bedre enn det andre.

Risdiplam  (handelsnavn EVRYSDI) og Bramaplam

Risdiplam, men ikke Bramaplan som er kommet kortere i utviklingen, er  godkjent i USA på basis av fase III- forsøk og begge produserer øket mengde SMN2 protein.  Stoffene tas gjennom munnen og synes lite toksiske, men langtidseffekten er ikke kjent.  

Kostand/pris

Prisen for alle de nevnte preparatene som ikke er innført i Norge, vil antagelig være for høy til at preparatene kan innføres i første omgang, og «merkelig» nok vil neppe konkurransen mellom de 3 forskjellige firmaene i første omgang føre til lavere priser.  

Det er medisinsk sett grunn til å tro at alle typer SMA vil ha nytte av behandlingen, f.eks også personer med «type 2» over 18 år som hittil ikke får behandling fordi erfaringsgrunnlaget mangler, og fordi kostnadene er så høye.  Slike forsøk foregår imidlertid, men vil strekke seg over flere år før resultatene foreligger. 

Dersom preparatene blir godkjent av EMA- Det europeiske legemiddelbyrået, vil produsentene melde preparatene til Nyemetoder som så vil konsultere litteratur og norske eksperter.  De vil så vurdere «nytteverdien ift. kostnadene og budsjettkonsekvensene».  

Les mer utfyllende informasjon om medikamentene, gener og genterapi i Info skriv fra Arvid Heiberg overlege, prof-(em)Muskelmedikamenter nov 2020

Videoforedrag (høst 2020) med Professor emeritus Arvid Heiberg, som snakker om Muskelsykdommer, genetikk og nye medikamenter:

FFM 40 år