Hvorfor tar det lang tid- når kommer medikamentene til Norge?
Tekst: Arvid Heiberg, tidligere overlege og professor i medisinsk genetikk, Oslo Universitetssykehus.
Artikkelen ble oppdatert 19.04.24.
FFM har fått spørsmål om ny Duchenne (DMD)-behandling med Vamorolon og to helt forskjellige preparater som kalles Elevidys (en genterapi) og Duvyxat (en HDAC-hemmer). Her noen ord som kanskje gir noen svar på hva mange spør om.
Et nytt steroidpreparat som kalles Vamorolon – et prednisolonliknende preparat – har muligens fordeler fremfor Prednisolon og det liknende Deflazacort (som antas å ha bedre effekt på sykdomsforløpet og bedre lungefunksjonen, men som har mange birkninger, særlig når det gjelder redusert vekst og benskjørhet). Det nye preparatet har ligget til behandling i Nye metoder ett års tid. Etter at man har utredet saken tilstrekkelig er det opp til Beslutningsforum å fatte avgjørelse om preparatet skal innføres i helsetjenesten, dvs. betales av «Helsevesenet på Blå resept», Saken må anses tilstrekkelig belyst mht. nytte/bivirkninger – altså bedre enn foreliggende alternativer og ikke minst ha en pris som gjør at Kostnads/nytteffekten er tilstrekkelig.
På nettsiden til Nye metoder står det at preparatet er Til drøfting fra 20.04 23. Erfaringsmessig betyr dette at saken ennå ikke kommer opp på neste av de månedlige møter i Beslutningsforum (undersøkt 21.03 24). Saken burde kanskje være raskt behandlet, men saksbehandlingstiden for nye preparater er lang, selv om den er lovet å skulle forkortes. Det er noen trinn det imidlertid er viktig å være klar over i slike beslutningsprosesser.
Litt om normal utprøvningsgang for nye medikamenter
Dersom noen har en god ide, som regel på et Universitet eller et annet forskningsmiljø, går det oftest 10 år eller mer før et ferdig preparat er tilgjengelig på markedet. Dette skyldes at man først må sikre seg at preparatet virker i modellorganismer, for eksempel mus med Duchennes, at dosering er riktig, at det virker i denne dosen, først gjennom forsøk på frivillige friske individer, så gjennom forsøk på syke gutter i begrenset tid. Dersom preparatet synes å være virksomt og uten store bivirkninger settes det i gang et fase 3 forsøk: Da gis preparatet til en gruppe pasienter og som regel en kontrollgruppe som får et «narrepreparat», og gruppene følges gjennom lengre tid, helst med mange mål for sykdomsforløpet. For Duchennes er det typisk med en 10 meters gangtest, tid til å reise seg, CK-verdier, lungefunksjonsmål. osv. Er resultatet bra, altså en tydelig bedring av sykdomsforløpet hos behandlingsgruppa ifht. kontrollgruppa, kan firmaet fremme søknad til Food and Drug Administration i USA (FDA) og som regel også for tilsvarende myndighet i Europa, kalt EMA.
Dersom disse finner at det nye preparatet tilfredsstiller på forhånd oppsatte mål for effekten vil preparatet bli godkjent, uansett pris, under visse forutsetninger mht. bivirkninger osv. Det gis såkalt markedsføringstillatelse, noe som betyr at preparatet automatisk kan innføres og tas i bruk, også i Norge, dersom EMA har gitt slik tillatelse. Men det betyr ikke at det er bare å forskrive det for norske leger til norske pasienter. Det er i praksis ulovlig å forskrive det før det er gjennom Nye metoder og er godkjent der.
Litt om terapi med Elevidys og Duvyzat.
Duchennegenet koder for proteinet dystrofin som er veldig stort. Så stort at med nåværende teknikker er umulig å pakke genet inn virus som brukes til å frakte det uskadete genet inn i muskelcellene. Den vanlige teknikken er imidlertid ikke helt vanlig ennå. Man har derfor prøvd seg med forskjellig virus og kommer stadig litt videre, men dette har tatt lang tid og har vist seg meget vanskeligere enn optimister har trodd. Tilsvarende er det med klipp og lim teknikker som CRISPR. Ved Duchennes har man pågående forsøk med mikro- og mini-dystrofiner. Elevidys er et slikt mikrodystrofinpreparat som er pakket inn i et virus og som gis som en engangsinjeksjon. Dette er samme måte som genterapibehandling gis for SMA med Zolgensma. Mikrodystrofinet er ikke et fullverdig dystrofin, men etterlikner funksjonen til en viss grad og skulle altså gi et forsinket sykdomsforløp. I tillegg er det tilsatt en genregulerende faktor for et annet gen som kalles MHCK7 som skal øke genaktiviteten i skjelett- og hjertemuskler.
Det er utført flere kliniske studier med preparatet som var lovende og viste bedre effekt hos behandlede gutter enn de som var i kontrollgruppene. Men i den avgjørende store studien som kalles EMBARK, med 126 gutter mellom 4 og 7 år, var det en viss, men ikke statistisk signifikant bedring, begrenset til aldersgrupper 4-5 år. Det var ingen effekt hos de eldre gruppene.
Preparatet var gitt «accelrated approval status» av FDA, men pga. at de oppsatte målene ikke ble nådd er preparatet ikke generelt godkjent av FDA, og heller ikke for Europa. Det var bivirkninger hos en del av pasientene på samme måte som Zolgensma, med tegn på leverskade, lave blodplater, kvalme/brekninger og feber. Det er også grunn til å avstå fra slik behandling ved visse spesifikke typer mutasjoner (forkortninger) i genet for Duchennes. Om gutten har gjennomgått infeksjon og dannet antistoffet mot viruset som brukes til å transportere genet må også undersøkes.
Duvyzat
Etter at alt dette var skrevet kom det 22.03.24 melding om at FDA, men ikke ennå EMA, har godkjent et nytt preparat som virker på helt annet vis. Duvyzat er en såkalt HDAC-hemmer. HDAC står for histon deacetylase som er en gruppe proteiner som binder seg til DNA og hindrer avlesningen av informasjon og dannelsen av det proteinet DNAet koder for. En HDAC-hemmer fremmer dermed avlesningen av informasjon, spesielt studert som hemming av betennelse og celledød, og har hittil vært mest studert på kreftfeltet. I en fersk studie, akkurat publisert, legges det frem resultatene som en europeisk multisentergruppe har kommet frem til. De har studert 179 gutter over 6 år som gikk en trappetest før og etter 18 måneders behandling. To av tre gutter fikk aktiv behandling og en tredjedel narremedisin. Begge ble gitt som en en flytende væske som drikkes to ganger daglig. Resultatene var signifikant bedre i behandlingsgruppen. Bivirkningene syntes å være moderate og var mest kvalme og diare. Behandlingsresulatene må evalueres videre i en langtidsstudie. Men siden preparatet ikke er godkjent i EMA får man avvente prosessene der og så i Nye metoder. Preparatet er ikke lovlig tilgjengelig i Norge ennå, og i følge firmaet vil en EMA-godkjenning tidligst foreligge i første kvartal 2025. Duvyzat er en behandling som i likhet med sterioder bremser, men ikke helbreder, sykdomsprosessen.
Konklusjon
For å oppsummere: Veien til kurativ terapi for Duchennes har vist seg å være kronglete og bratt, og målet er dessverre stadig et stykke unna. Men fremskritt kommer stadig! Grunnbehandlingen er blitt bedre, overlevelsen lenger og livskvaliteten bedre. Systemet er tungvint, men sikrer i noen grad mot falske forhåpninger og unødige utgifter for ting som ikke hjelper. Men for pasienter og pårørende skjønner jeg at dette kjennes tungt.