Translarna – Hva skjer nå?

Midlertidig godkjenning av legemiddel for Duchennes muskeldystrofi kan opphøre.

Den europeiske medisinalmyndigheten, EMA har nylig anbefalt at den midlertidige markedsføringstillatelsen for Translarna/Ataluren ikke fornyes. PTC Therapeutics som selger Translarna søker nå om en ny evaluering. Mens evalueringen pågår vil Translarna fortsatt være tilgjengelig for pasientene som startet behandling før EMAs anbefaling. Dersom Translarna ikke lenger blir tilgjengelig i Europa for pasienter med Duchenne, gir andre nyheter innen forskning og utprøving grunn til optimisme.

Tekst: Arvid Heiberg (tidligere overlege og professor i klinisk genetikk), Oslo universitetssykehus.

Translarna har siden 2014 vært midlertidig godkjent for noen pasienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD) med såkalte nonsense-mutasjoner. En nonsense- mutasjon er en genforandringi DNA som gir et såkalt stopp-kodon – en mutasjon som fører til et avkortet dystrofinmolekyl som ikke virker. Medikamentet virker ved at det kan gjenopprette en tilnærmet normal aminosyrerekkefølge med dystrofin som delvis virker.

Indikasjon for bruk

Translarna har vært i bruk for noen få av de omkring 130 pasientene med DMD i Norge. Indikasjonen har vært som følger: Godkjent midlertidig markedsføringstillatelse var gitt for ambulerende med DMD (gutter over 2 år som fortsatt kan gå) basert på en studie som kalles STRIDE, og på betingelse av at guttene ble fulgt opp etter et nøyaktig skjema og resultatene lagt inn i et eget register.

Såkalte Real World Data (Hvordan preparatet virker over lang tid hos gruppen som får medikamentet, sammenliknet med en gruppe som får såkalt «standard behandling uten medikamentet») viste en viss men ikke tilstrekkelig, bedring i hvor lenge de kunne gå og hvor langt de kunne gå ved 6 minutters gangtest samt en viss bedring i mål for pustekapasitet (FVC). Dette er viktige mål for utviklingen hos DMD-guttene, men bedringen var ikke tilstrekkelig til at resultatet var statistisk signifikant etter forhåndsdefinerte kriterier.

Svake resultater

De nevnte målene er selvfølgelig viktig for pasienter og pårørende med hensyn til overlevelse og livskvalitet. Men studien nådde ikke de på forhånd oppsatte kravene for virkning sammenliknet med en kontrollgruppe fra et annet register der det ble gjort detaljerte studier for å være mest mulig sammenliknbare. Studien var stor, 261 pasienter i hver av gruppene og gjennomsnittlig behandlingstid nær 5 år.

Regelverket for godkjennelse av medikamenter for sjeldne sykdommer er komplisert og gir en viss mulighet for midlertidig markedsføringstillatelse basert på foreløpige lovende resultater. En slik godkjenning gis med krav om revurdering etter en viss tid basert på at det vil da foreligge resultater for flere pasienter. Vanligvis kreves godkjenning for minst to forskjellige studier, men for sjeldne sykdommer som DMD kan det være nok med en studie. Beslutningen i EMA vil bli anket og endelig avgjørelse kommer antagelig i mars 2024.

Få norske pasienter

Basert på tall fra Ellen Johanne Annexstads nylige doktoravhandling har omkring 10 prosent av norske gutter en nonsense-mutasjon i dystrofin-genet på X-kromosomet som det ville vært mulig å behandle på grunnlag av gentesten alene. Siden mange av de med et slikt gentestresultat vil allerede være i rullestol og ikke aktuelle for behandling, får kun to pasienter i Norge slik behandling. Resultatene inngår i Stride Registeret som er nevnt over.

Hva vet vi ellers om preparatet? Translarna har vært utprøvd ved forskjellige sykdommer som f. eks Cystisk fibrose, uten sikker effekt. Det har en generell virkningsmekanisme som ikke utelukker alvorlige bivirkninger ved påvirkninger av andre gener. Bivirkningene har hittil særlig vært fra magetarmområdet med magesmerter, kvalme og til dels feber og utslett, men for de fleste vært tolererbare.

Allerede i 2019 og senest i 2023, besluttet norske legemiddelmyndigheter å ikke innføre Translarna til behandling av DMD, den samme anbefaling som nå er skjedd på europeisk nivå.

For de pasientene som allerede står på Translarna vil det fortsatt være tilgjengelig til endelig avgjørelse er fattet tidlig i 2024. På grunn av manglende kost-nytte effekt har Beslutningsforum bestemt at det ikke kan startes opp ny behandling, selv for de med en nonsense-mutasjon som har en teoretisk mulighet for bedring.

Gode nyheter

Genterapi er vanskelig ved DMD fordi dystrofingenet er så stort at vanlig genterapi som skjer ved å putte genet inn i et virus, ikke er mulig her. Derfor er det gjort forsøk med en mindre utgave av dystrofigenet, et såkalt mikrodystrofin som viser seg lettere å få til. Et av verdens største farmasøytiske selskaper, Roche som blant annet markedsfører Risdiplam for SMA, har videreutviklet genterapi med et såkalt adenovirus – en metode opprinnelig utviklet av et mindre firma, Sarepta.

Dette er genterapi for engangsbruk som i beste fall vil forsinke sykdomsprosessen, så vel i skjelettmuskulatur som i hjertemuskulatur. Foreløpige resultater har ført til midlertidig godkjennelse i USA, men etter adskillig strid om hvorvidt resultatene så langt rettferdiggjorde dette. Foreløpig er dette preparatet (ELEVIDYS) ikke søkt godkjent i Europa, og dermed vil det ikke være tilgjengelig i Norge på mange år. Den virkelig gode nyheten er at dette nye preparatet er basert på en generell mekanisme og kan gjelde for alle DMD pasienter.

Translarna – Pasientorganisasjonene skuffet og bekymret

Tekst: Patricia Ann Melsom, Leder Foreningen for muskelsyke

Nyheten om at det ikke anbefales å fornye den midlertidige godkjenning av Translarna til behandling av visse typer DMD, har skapt reaksjoner i pasientorganisasjoner over hele Europa. Det rammer spesielt hardt barna som har opplevd en bremsing av sykdomsutviklingen etter flere års bruk av medikamentet.

FFM er i kontakt med PCT som har utviklet Translarna. Firmaet er bade skuffet og overrasket over EMAs anbefaling og ber om en ny vurdering. Det finnes ikke annen effektiv behandling for denne mutasjon. Derfor håper FFM at en ny evaluering kan få et positivt utfall for guttene som står på Translarna og for nye pasienter som er i fare for å ikke få tilgang til medisinen.

FFM er imidlertid enig i vurderingen til World Duchenne Organisation (WDO) som sier at resultatene fra studiene man baserte den midlertidige tillatelsen på, ikke tilfredsstilte studienes hovedmål (primary endpoint). PCT oppfordres til å legge fram bedre begrunnet dokumentasjon. WDO mener videre at funnene fra det man kaller Real World Data (RWD), dvs. data samlet inn over betydelig lengre tid fra alle pasienter som får behandling med Translarna, viser andre og mer lovende resultater og bør derfor vektlegges mer.

En rekke organisasjoner for DMD og nevromuskulære sykdommer i Europa har lansert en kampanje for å appellere til EMA å reversere beslutningen, men til syvende og sist er det kvaliteten på studieresultater og innsamlet data (RTD) som vil være utslagsgivende.